Глава 14 Иван Тимофеевич Барушин поступил в клинику в возрасте 35 лет по поводу длительной лихорадки. В направлении был поставлен диагноз: «обострение хронической пневмонии». Врачи, которые наблюдали за больным, предупредили, что этот диагноз «от бедности» - надо было что-то поставить, а что, никто не знал. По словам Ивана Тимофеевича его заболевание началось 14 месяцев назад, в августе 1969 года. Однако и до того, на протяжении двх лет периодически у него бывали боли в костях бедер, скованность в голеностопных суставах и пояснице. А в августе 69-го, когда ему было 34 года, в поезде по дороге из Сибири в Волгоград, у него появилось недомогание, ознобы, повысилась температура. На третьи сутки к этой лихорадке присоединились схваткообразные боли в животе, преимущественно вокруг пупка. На высоте болей он на короткое время потерял сознание, потом появился частый и жидкий стул. Приехав в Волгоград, он сразу обратился к врачу и был госпитализирован в инфекционную больницу. Через месяц его выписали с диагнозом «брюшной тиф». Диагноз был поставлен на основании клинической картины, так как все лабораторные исследования на брюшной тиф оказались отрицательными. При выписке из инфекционной больницы самочувствие больного было удовлетворительным, однако стойко держалась субфебрильная температура в пределах 37,2 – 37,4°, и РОЭ составляла 40 мм в час. В связи с этим он прошел обследование в противотуберкулезном диспансере. Подозрение на туберкулез было отвергнуто и его направили в терапевтическое отделение городской больницы с диагнозом «интерстициальная пневмония». В терапевтическом отделении Иван Тимофеевич пробыл 68 дней, до конца января 1970 года. Все это время держалась лихорадка неправильного типа, температура периодически поднималась до 38,0-38,8°, остальное время колебалась от 37 до 38°. С августа он потерял в весе 6 кг. В легких соответственно нижней доле правого легкого почти постоянно выслушивались необильные сухие хрипы и единичные мелкопузырчатые влажные хрипы. Отмечалась болезненность в области правого подреберья и там же – небольшое напряжение брюшных мышц. Слегка уплотненный край печени выступал на 2 см из-под правой реберной дуги. В одном из дневников отмечен тремор пальцев рук. Анализы крови и мочи не выявили отклонений от нормы. Количество лейкоцитов колебалось от 4 до 6 тысяч, формула была спокойной и только РОЭ оставалась ускоренной, с колебаниями от 35 до 45 мм в час. При рентгеноскопии грудной клетки в нижней доле правого легкого было усиление легочного рисунка за счет периваскулярной и перибронхиальной инфильтрации. Применение различных антибиотиков и сульфаниламидов не оказало заметного влияния на самочувствие больного и течение болезни. После выписки Иван Тимофеевич приступил к работе. Температура продолжала оставаться повышенной. Он работал мастером на алюминиевом заводе, общий стаж на этом производстве составлял 12 лет, и врачи подумали о профессиональном заболевании – флюорозе. В течение месяца он лежал в стационаре профцентра и этот диагноз был отвергнут. Следующий месяц, до середины мая, он провел в терапевтическом отделении. Лихорадка сохранялась, беспокоили боли во всех суставах и мышцах, головные боли, боли в пояснице, кашель, то сухой, то с выделением небольших количеств гнойной мокроты. Периодически, раз в 2-3 месяца возобновлялись схваткообразные боли в животе, иногда в области пупка, иногда в правой паховой области. Они сопровождались поносом и (не всегда) кратковременными потерями сознания. Такие приступы чаще воникали в периоды подъемов температуры, не были связаны с характером предыдущего питания. Стул в это время был частым, кал – жидким, патологических примесей в нем больной не замечал. Через два-три дня боли стихали, стул становился нормальным. По мнению больного, применение различных средств не приносило облегчения и приступы кончались сами собой. В повторных анализах крови особых отклонений от нормы не отмечалось, за исключением стойко ускоренной РОЭ (45-50 мм в час). Количество лейкоцитов колебалось от 4 до 9 тысяч, процент лимфоцитов от 40 до 43, нейтрофилов от 47 до 51, моноцитов от 9 до 13. анализы мочи были нормальными, мокрота слизисто-гнойная, рентгеноскопия органов грудной клетки и ЭКГ без существенных отклонений от нормы. Белки плазмы Общий Альбумины Г л о б у л и н ы, А/Г белок альфа- бета- гамма- коэфф. 9,79 г% 33%, 14 10 43 33% Содержание общего белка плазмы оказалось заметно увеличенным. Гипергаммаглобулинемия носила не только относительный, но и абсолютный характер, ибо в норме содержание гамма-глобулина в плазме не превышает 1 г%, а у больного в этот период оно равнялось 4,18 г%. В связи с подозрением на миеломную болезнь был проведен ряд дополнительных исследований. При рентгенографии черепа, ребер и костей конечностей патологии не обнаружилось. В моче белка Бенс-Джонса не было. Состав стернального пунктата оказался нормальным. Было проведено рентгенологическое исследование желудка, тонкого и толстого кишечника – патологии не выявилось. Анализы желудочного сока и желчи оказались нормальными. Повторные поиски LE-клеток успехом не увенчались. Оставались безрезультатными и все попытки подобрать антибиотики к предполагаемой, хотя и неизвестной инфекции. Врачи вновь вернулись к мысли о профессиональном заболевании. Учитывая стойкость полиартралгий и длительный стаж работы в электролизном цехе, Ивана Тимофеевича направили в Свердловский научно-исследовательский институт гиены труда и профзаболеваний. Там он провел 112 дней. По подробной и тщательно составленной выписке можно понять, что больной подвергся всестороннему обследованию. Судя по спектру упоминавшихся в выписке исследований, свердловские врачи исключали инфекционные болезни, сепсис, коллагенозы, миеломную болезнь, различные локализации злокачественных заболеваний, вирусные болезни. По данным стернальной пункции они написали следующее заключение: «данных за системное заболевание крови нет. Обращает внимание повышенное содержание плазматических клеток». При проведении пробы Зимницкого дневной диурез составил 3,5 л, ночной – 415 мл, колебания удельного веса мочи от 1019 до 1027. в осадке мочи непостоянно следы белка, единичные эритроциты в поле зрения. Общий белок 8,3 г%, А/Г коэффициент 0,76. В выписке стоит диагноз: «хрониосепсис (очаг не выявлен)». К чести свердловских врачей, они сумели составить выписку таким образом, что при её чтении становится ясна вынужденная, сугубо условная формулировка диагноза у фактически непонятного для них больного. Как часто мы затрудняем работу друг другу, ставя вместо честного «не понимаю» совершенно формальные диагнозы, думая лишь о том, чтобы они соответствовали рубрикам номенклатуры заболеваний. Иван Тимофеевич вернулся в Волгоград в сентябре, проведя за год в стационарах больше 10 месяцев. Его по-прежнему беспокоили слабость, постоянная лихорадка со значительными повышениями температуры по вечерам и большими размахами её в течение суток, неопределенные полиартралгии и постоянные головные боли. В дополнение к сведениям, изложенным в выписке, он рассказал, что принимал большие дозы антибиотиков, но без эффекта. За три с половиной месяца там у него два раза появлялись резкие боли в животе, сопровождавшиеся жидким стулом с видимой примесью крови. Эти эпизоды продолжались по два-три дня. Многократные исследования кала на дизентерию были отрицательными. Через три недели после возвращения из Свердловска он поступил в нашу клинику с жалобами на постоянные тупые головные боли, периодически усиливающиеся до резких, слабость и температуру по вечерам. Состояние удовлетворительное. Упитанность средняя. Кожа и слизистые бледноватой окраски. На коже внутренней поверхности правого плеча и предплечья имеются кровоподтеки диаметром около 2 см. Лимфатические железы не пальпируются. Мышечная система развита удовлетворительно. Кости и суставы не изменены. Легкие и сердце без патологии. Пульс 78 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. АД 110/80. Язык обложен. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. На высоте вдоха определяется безболезненный край печени. Анализы крови Hb Эр. Ц.п. РОЭ Лейк. Э. Пал. Сег. Лим. Мон. Рет. Тромбоц. 17,8 5,5 0,9 50 5900 - 4 61 29 6 24‰ 180 000 16,2 5,4 0,9 43 6500 2 1 51 38 8 Белки плазмы Общий Альбу- Глобу- А/Г Г л о б у л и н ы белок мины лины коэф. альфа-1 альфа-2 бета- гамма- 9,03 г% 46,2% 53,8% 0,86 4,5% 11,9% 15,5% 21,9% Анализы мочи без отклонений от нормы. Остаточный азот 24 мг%. Холестерин 127 мг%, общие липопротеиды 1280 мг%, альфа- 720 мг%, бета- 560 мг%. Билирубин 0,2 мг%, сулемовая проба 1,99 мл. Консультации окулиста, ЛОР-врача, стоматолога, невропатолога, уролога – отклонений от нормы нет. На протяжении всех 35 дней пребывания в клинике температура была весьма монотонной: по утрам 36,0-36,4°, по вечерам 37,4-37,6°. Состояние оставалось удовлетворительным. Интересно, что в дневниках совсем не фигурировали жалобы на головные боли. Периодически он жаловался на боли в нижней половине живота, там же определялась нерезкая болезненность. По мнению больного она локализовалась в мышцах передней брюшной стенки. В отдельные дни бывали боли в разных местах грудной клетки, в пояснице – тупые, неинтенсивные, продолжающиеся около часа и проходящие самостоятельно. В связи с отсутствием диагноза думали о многих заболеваниях. Тщательно исключали висцеральную форму лимфогранулематоза. Лихорадка носила совершенно своеобразный характер. Она почти не сопровождалась интоксикацией, больной её не ощущал. Слабость была выражена незначительно, потливости не было, аппетит сохранялся. Складывалось впечатление, что лихорадка действовала скорее на психику, чем на соматику; она удивляла, настораживала больного, но не обременяла физически. Он мог с ней работать, вести обычный образ жизни, если бы не понимание того, что так быть не должно и не реакция окружающих, в том числе медиков. Возникавшие предположения о злокачественном новообразовании с каждым месяцем становились все менее убедительными. Не говоря уже об отрицательных результатах настойчивых поисков, за такой срок уже можно было ожидать появления стойкой локальной симптоматики. Мы знаем ряд локализаций рака, которые впервые могут проявлять себя лихорадкой, но это «маска» начального периода, она не может держаться больше года. Повторное изучение периферической крови и стернального пунктата, отсутствие лимфоаденопатии и спленомегалии свидетельствовали против ретикулеза. Увеличенное содержание белка в крови, диспротеинемия, гиперглобулинемия, какие-то неопределенные боли в костях до появления лихорадки – все это требовало исключить парапротеиновый ретикулез. Но при электрофореграфии на бумаге белков плазмы парапротеины выявлены не были, плазмоцитоза костного мозга, дефектов в плоских костях при рентгенографии, изменений в моче тоже не было. Последовательно были откинуты возможности сепсиса, узелкового периартериита. Вернулись к мысли о туберкулезном мезадените, повели массивный курс специфической терапии и ничего не получили. Он был выписан, через полтора месяца поступил снова, опять обследования, попытки лечения. Через 38 дней выписался по собственному желанию и приступил к работе. Он вернулся в клинику через 8 месяцев. Головные боли стали интенсивнее, лихорадка сохранялась, за последние четыре месяца он похудел на 10 кг. При обследовании было отмечено небольшое увеличение печени, уплотненный и безболезненный край её теперь выступал на 2 см. Сулемовая проба повторно составила 1,5 мл. РОЭ 52 мм в час. Общий Альбу- А/Г Г л о б у л и н ы белок мины коэфф. альфа- бета- гамма- 8,74 г% 42% 0,72 13% 15% 30% Впервые за все время болезни стали выявляться повышения АД, цифры колебались от 130/80 до 150/100. Был снова проведен курс антибиотиков и опять безрезультатно. Через три недели выписался и уехал к родственникам в Сибирь. Там состояние Ивана Тимофеевича значительно улучшилось. Он пил настой каких-то трав и прополиса. Слабость уменьшилась, прошли головные боли, снизилась температура до 37,3-37,5°. Заметно улучшился аппетит. Больной прибавил в весе, начал совершать прогулки пешком, ездил на мотоцикле, косил сено. Это улучшение продолжалось около 5 месяцев, но потом он упал с мотоцикла, получил сильный ушиб (сознания не терял), и с этого времени состояние резко ухудшилось. Вновь появилась слабость, температура стала повышаться до 38-39°, возобновились головные боли, пропал аппетит. Настои трав и прополиса уже не помогали. Иван Тимофеевич вернулся в Волгоград и поступил в больницу как раз через год после последней госпитализации. Самочувствие стало значительно хуже. Температура постоянно держалась на уровне 37,8-38,5°, повышаясь по вечерам до 39°. Беспокоила резкая слабость, из-за которой не мог вставать с постели, отсутствие аппетита, схваткообразные резкие боли в животе, иногда с кратковременными потери сознания и частый жидкий стул до 10-15 раз в сутки. Каловые массы были обильными, зловонными, жидкими, зеленоватого цвета. Состояние было тяжелым: бледность, одышка до 25-28 в минуту, пульс 96-100 в минуту, АД от 100/70 до 80/40. язык сухой, обложен белым налетом. Живот несколько вздут, мягкий, болезненный по ходу кишечника. Больной выпивал за сутки по 2-2,5 литра жидкости, суточный диурез составлял всего 300-350 мл. В крови отклонений от нормы не было, только РОЭ увеличилась до 61 мм в час. Уровень протеинурии вырос до 33‰ , в осадке единичные эритроциты и по 8-10 гиалиновых цилиндров. Белок плазмы 5,83 г%, А/Г коэффициент 0,37, гамма-глобулины 39%. Начата была комплексная терапия кортикостероидами, антибиотиками, белковыми гидролизатами, плазмой. Температура через сутки снизилась до нормы, стул стал более редким до 3-4 раз в сутки. В кале была только непереваренная пища со слизью и периодически с кровью. Однако состояние продолжало ухудшаться. Нарастали бледность и слабость, появились отеки на туловище, начала увеличиваться печень. Боли в животе продолжали усиливаться. Через месяц после поступления состояние резко ухудшилось, рвота кофейной гущей, мелена. Выраженная адинамия, одышка 26-36 в минуту, АД 80/40, пульс 120 в минуту, слабого наполнения и напряжения. Язык сухой, обложен грязно-белым налетом. Живот резко вздут, болезненный во всех отделах, резкая болезненность. Приглашенные хирурги предположили тромбоз мезентериальных артерий, но состояние больного расценили, как неоперабельное. Общий Альбу- А/Г Г л о б у л и н ы белок мины коэфф. альфа- бета- гамма- 4,09 г% 19% 0,23 15% 22% 44% В последующие дни появилась постоянная икота, симптомы раздражения брюшины. Меня пригласили на консультацию в первые дни 1973 года, за сутки до смерти больного. От начала заболевания, если считать за таковое август 1969 года, прошли два с половиной года. Диагноз амилоидоза почек не вызывал сомнений. Клиническая картина была классической, хотя гиперхолестеринемия и отсутствовала. В отношении кишечника мнения разделились: я считал их проявлениями амилоидоза кишечника, осложненного перитонитом, лечащие врачи предполагали неспецифический язвенный колит. Мне казалось, что амилоидоз явился осложнением какого-то длительного заболевания. Но какого? Поскольку длительные и многократные поиски инфекции не увенчались успехом, я склонялся к мнению о коллагенозе. Что же оказалось на секции? Выраженный амилоидоз почек, печени, селезенки, кишечника. При микроскопии в почках: отложения амилоида в клубочках и сосудах. Массивные отложения амиоида между петлями капилляров со сдавлением приводящих сосудов. В селезенке: отложение гомогенных масс амилоида с редукцией лимфоидной ткани. В печени: отложения амилоида под эндотелием внутридольковых капилляров. Атрофия и исчезновение печеночных клеток. В надпочечниках: амилоидох коры, за исключением клубочкового слоя. Толстый кишечник: слизистая исчезла на 4/5 своей толщины. В остатках слизистой амилоид под эндотелием капилляров. Распространенный десквативно-катарральный колит. Патологоанатомический диагноз: диффузный амилоидоз с преимущественным поражением почек и толстого кишечника. Начинающийся перитонит. Таким образом, причину амилоидоза, которую мы так мучительно старались понять на последнем этапе болезни, не удалось выявить и после смерти. Известно, что кроме более частого вторичного амилоидоза, который развивается как осложнение различных хронических инфекций, коллагенозов, новообразований и некоторых форм ретикулеза, иногда встречается и более редкая форма первичного амилоидоза. Он назван первичным именно потому, что развитию амилоидоза не предшествуют другие заболевания. Выраженная клиническая картина амилоидоза почек и кишечника появилась у нашего больного примерно за три-четыре месяца до смерти. Следы белка в моче появились почти за год до этого. Если считать, что общая длительность болезни с августа 1969 года до января 1973 года составила 41 месяц, то следует признать отсутствие клинических признаков поражения почек и кишечника на протяжении большей части заболевания. Какая же болезнь, протекавшая без четкой локальной симптоматики и не оставившая следов после смерти, имелась у нашего больного на протяжении почти трех лет? Основным и наиболее стойким её признаком была лихорадка. Она сопровождалась и резко ускоренной РОЭ. Впервые произведенное на восьмом месяце болезни исследование белков крови выявило гиперпротеинемию (общий белок до 9,79 г%) диспротеинемию с гиперглобулинемией, которая носила не только относительный (67%), но и абсолютный (6,55 г%) характер и гипергаммаглобулинемию (43%). В дальнейшем течении болезни гиперпротеинемия исчезла, но диспротеинемия, подобно лихорадке, носила очень стойкий характер. Вторым, и может быть ключевым синдромом, были приступообразные боли в животе. Они появлялись в самом начале болезни одновременно с лихорадкой и периодически повторялись на протяжении первых 17 месяцев. Эти приступы схваткообразных болей появлялись без видимой причины, сопровождались особенно высокими подъемами температуры. На высоте болей неоднократно наступали кратковременные потери сознания. Затем присоединялся понос и болевой приступ прекращался. Со временем у больного сложилось впечатление, что все применявшиеся во время приступа меры не оказывали эффекта, приступы заканчивались, как и начинались, сами по себе. Сочетание приступов абдоминалгии, которое через несколько лет привело к выраженному амилоидозу внутренних органов заставляет подумать об одной своеобразной форме первичного амилоидоза, о так называемой периодической болезни. Своеобразие амилоидоза, присущее этой болезни, характеризуется периретикулярным типом отложения амилоидных масс. Наиболее характерной морфологической особенностью является поражение мелких сосудов за счет отложения амилоида в интиме сосудов. Из органов наиболее часто поражаются почки, селезенка, печень, кишечник и надпочечники. Все эти особенности имеют далеко идущее сходство с данными патологоанатомического исследования в нашем случае. По современным данным в основе периодической болезни лежат генетически обусловленные нарушения в синтезе некоторых ферментов, имеющих отношение к белковому обмену. Врожденный характер этих нарушений метаболизма подтверждается частым наличием аналогичных заболеваний у родственников больных. При этом иногда заболевание начинается с атак периодической болезни, а признаки амилоидоза появляются позже. В других случаях первым проявлением болезни является именно амилоидоз, а периодические атаки, абдоминальные, торакальные, лихорадочные или суставные присоединяются позже. В некоторых случаях болезнь проявляется только периодическими атаками без амилоидоза или, наоборот, симптомами амилоидоза без приступов. Однако на пути атрибуции разбираемого заболевания как периодической болезни, имеется ряд трудностей. Отсутствие указаний на аналогичные заболевания в семье больного не противоречит предполагаемому диагнозу. Периодическая болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу со сравнительно поздним проявлением. Она чаще встречается у мужчин. Возраст больных, как правило, не превышает 40 лет. В мнографии О.М. Виноградовой «Периодическая болезнь» приведен ряд сводок, обобщив которые можно установить, что начало периодической болезни после 41 года отмечено лишь у 5 из 869 больных. Иначе говоря, более 99% заболевает в возрасте до 40 лет. Таким образом, и пол и возраст нашего больного типичны для периодической болезни. Первая трудность заключается в том, что Иван Тимофеевич по национальности был русским. А периодическая болезнь относится к заболеваниям с выраженным этническим характером распространения. Не случайно, одним из синонимов её названия является «средиземноморская лихорадка». Наиболее часто эта болезнь встречается у арабов, евреев, армян, у представителей других национальностей – весьма редко. Интересно, что среди 150 наблюдений Виноградовой не было ни одного русского. В моем домашнем архиве хранятся записи об одном больном – молодом мужчине, русском, которому я 11 лет назад поставил этот диагноз. Ему было 32 года, на протяжении последних 8 лет регулярно, примерно раз в месяц, у него появлялись приступы резких болей в животе, которые сопровождались вздутием и подъемами температуры до 38-39°. Приступы продолжались 1-2 дня и проходили самостоятельно. Вне приступов он чувствовал себя совершенно здоровым. Больному был проведен двухнедельный курс гепарина по 40 тысяч единиц в сутки (в литературе описан такой способ лечения). Приступы прекратились после одного такого курса и с тех пор не возобновлялись. Вот уже 11 лет он считает себя здоровым. Что это: случайное совпадение или эффект гепарина? Длительная ремиссия или выздоровление? Будущее покажет. Но как часто не показывает, исчезают из поля зрения больные или исчезаем мы сами, теряются интереснейшие наблюдения, необычные факты, каждый из которых так убедительно убедительно свидетельствует об ограниченности наших сегодняшних познаний в медицине. К сожалению, редколлегии журналов публикуют только понятную или кажущуюся такой казуистику. Вторая трудность – характер лихорадки. Больной проводил в стационарах по много месяцев. Мы имели возможность пересмотреть метры графиков его температурных кривых – периодичности лихорадки не было, она была постоянной. Имевшиеся подъемы и спады не имели никакой закономерности, не укладывались ни в какую систему. 40 месяцев лихорадки! Заболевание носило непрерывно прогрессирующий характер. Если это действительно периодическая болезнь, то по отношению к одному из ведущих симптомов – лихорадке - она была лишена типичнейшей своей особенности – периодичности. Периодическая болезнь без периодичности. Третья особенность – отсутствие гиперхолестеринемии, которая так характерна для нефоротических синдромов вообще, и особенно при периодической болезни. Повторные определения холестерина давали сравнительно низкие величины: от 127 до 142 мг%, тогда как обычно у таких больных отмечают 400 – 600 и даже 800 мг%. Может быть этот уровень связан с выраженным поражением кишечника с резким снижением функции всасывания. Приведенные цифры холестерина относились к тому периоду когда у больного был понос, частота опорожнения кишечника достигала 10-15 раз в сутки, каловые массы были водянисты и обильны. Своеобразной чертой абдоминальных кризов были кратковременные приступы потери сознания, развивавшиеся на высоте болевого синдрома. Этот синдром не характерен для периодической болезни. Хотя в одной из работ, посвященных первичному амилоидозу (Клиническая медицина 1963, 10,133-36) упоминается о больном, у которого приступы болей в животе протекали с кратковременной, на 2-3 секунды, потерей сознания. Необходимо упомянуть и об еще одном аспекте разбираемой истории. Дело в том, что кроме периодической болезни, описан ряд других форм первичного, генетически обусловленного амилоидоза. Число этих форм продолжает увеличиваться, хотя нет уверенности в их большом и принципиальном отличии друг от друга. Морфологически среди них встречаются и периколлагеновый и периретикулярный типы отложения амилоидоза. Важно отметить, что и при этих формах первичного амилоидоза встречаются периодические атаки в виде приступов лихорадки, аллергических высыпаний или отеков. Нескольких таких больных из одной русской семьи описала О.М. Виноградова (Тер. Архив 1969, 2, 105-12). С позиции диагностики у нашего больного в этом описании подкупают два обстоятельства: национальность больных и характер диспротеинемии. В семье, описанной Виноградовой, у больных, как и у нашего отмечалась гипергаммаглобулинемия, тогда как для периодической болезни считается более характерной гиперальфа-2-глобулинемия. Описаний такой длительной постоянной лихорадки мы не нашли ни при каких формах первичного амилоидоза. У нас нет возможности предпочесть один вариант другому. Может быть это наблюдение пополнит число вариантов первичного амилоидоза за счет формы с длительной постоянной лихорадкой. Иван Тимофеевич Барушин поступил в клинику в возрасте 35 лет по поводу длительной лихорадки. В направлении был поставлен диагноз: «обострение хронической пневмонии». Врачи, которые наблюдали за больным, предупредили, что этот диагноз «от бедности» - надо было что-то поставить, а что, никто не знал. По словам Ивана Тимофеевича его заболевание началось 14 месяцев назад, в августе 1969 года. Однако и до того, на протяжении двх лет периодически у него бывали боли в костях бедер, скованность в голеностопных суставах и пояснице. А в августе 69-го, когда ему было 34 года, в поезде по дороге из Сибири в Волгоград, у него появилось недомогание, ознобы, повысилась температура. На третьи сутки к этой лихорадке присоединились схваткообразные боли в животе, преимущественно вокруг пупка. На высоте болей он на короткое время потерял сознание, потом появился частый и жидкий стул. Приехав в Волгоград, он сразу обратился к врачу и был госпитализирован в инфекционную больницу. Через месяц его выписали с диагнозом «брюшной тиф». Диагноз был поставлен на основании клинической картины, так как все лабораторные исследования на брюшной тиф оказались отрицательными. При выписке из инфекционной больницы самочувствие больного было удовлетворительным, однако стойко держалась субфебрильная температура в пределах 37,2 – 37,4°, и РОЭ составляла 40 мм в час. В связи с этим он прошел обследование в противотуберкулезном диспансере. Подозрение на туберкулез было отвергнуто и его направили в терапевтическое отделение городской больницы с диагнозом «интерстициальная пневмония». В терапевтическом отделении Иван Тимофеевич пробыл 68 дней, до конца января 1970 года. Все это время держалась лихорадка неправильного типа, температура периодически поднималась до 38,0-38,8°, остальное время колебалась от 37 до 38°. С августа он потерял в весе 6 кг. В легких соответственно нижней доле правого легкого почти постоянно выслушивались необильные сухие хрипы и единичные мелкопузырчатые влажные хрипы. Отмечалась болезненность в области правого подреберья и там же – небольшое напряжение брюшных мышц. Слегка уплотненный край печени выступал на 2 см из-под правой реберной дуги. В одном из дневников отмечен тремор пальцев рук. Анализы крови и мочи не выявили отклонений от нормы. Количество лейкоцитов колебалось от 4 до 6 тысяч, формула была спокойной и только РОЭ оставалась ускоренной, с колебаниями от 35 до 45 мм в час. При рентгеноскопии грудной клетки в нижней доле правого легкого было усиление легочного рисунка за счет периваскулярной и перибронхиальной инфильтрации. Применение различных антибиотиков и сульфаниламидов не оказало заметного влияния на самочувствие больного и течение болезни. После выписки Иван Тимофеевич приступил к работе. Температура продолжала оставаться повышенной. Он работал мастером на алюминиевом заводе, общий стаж на этом производстве составлял 12 лет, и врачи подумали о профессиональном заболевании – флюорозе. В течение месяца он лежал в стационаре профцентра и этот диагноз был отвергнут. Следующий месяц, до середины мая, он провел в терапевтическом отделении. Лихорадка сохранялась, беспокоили боли во всех суставах и мышцах, головные боли, боли в пояснице, кашель, то сухой, то с выделением небольших количеств гнойной мокроты. Периодически, раз в 2-3 месяца возобновлялись схваткообразные боли в животе, иногда в области пупка, иногда в правой паховой области. Они сопровождались поносом и (не всегда) кратковременными потерями сознания. Такие приступы чаще воникали в периоды подъемов температуры, не были связаны с характером предыдущего питания. Стул в это время был частым, кал – жидким, патологических примесей в нем больной не замечал. Через два-три дня боли стихали, стул становился нормальным. По мнению больного, применение различных средств не приносило облегчения и приступы кончались сами собой. В повторных анализах крови особых отклонений от нормы не отмечалось, за исключением стойко ускоренной РОЭ (45-50 мм в час). Количество лейкоцитов колебалось от 4 до 9 тысяч, процент лимфоцитов от 40 до 43, нейтрофилов от 47 до 51, моноцитов от 9 до 13. анализы мочи были нормальными, мокрота слизисто-гнойная, рентгеноскопия органов грудной клетки и ЭКГ без существенных отклонений от нормы. Белки плазмы Общий Альбу- А/Г Г л о б у л и н ы белок мины коэфф. альфа- бета- гамма- 9,79 г% 33% 0,49 14 10 43 Содержание общего белка плазмы оказалось заметно увеличенным. Гипергаммаглобулинемия носила не только относительный, но и абсолютный характер, ибо в норме содержание гамма-глобулина в плазме не превышает 1 г%, а у больного в этот период оно равнялось 4,18 г%. В связи с подозрением на миеломную болезнь был проведен ряд дополнительных исследований. При рентгенографии черепа, ребер и костей конечностей патологии не обнаружилось. В моче белка Бенс-Джонса не было. Состав стернального пунктата оказался нормальным. Было проведено рентгенологическое исследование желудка, тонкого и толстого кишечника – патологии не выявилось. Анализы желудочного сока и желчи оказались нормальными. Повторные поиски LE-клеток успехом не увенчались. Оставались безрезультатными и все попытки подобрать антибиотики к предполагаемой, хотя и неизвестной инфекции. Врачи вновь вернулись к мысли о профессиональном заболевании. Учитывая стойкость полиартралгий и длительный стаж работы в электролизном цехе, Ивана Тимофеевича направили в Свердловский научно-исследовательский институт гиены труда и профзаболеваний. Там он провел 112 дней. По подробной и тщательно составленной выписке можно понять, что больной подвергся всестороннему обследованию. Судя по спектру упоминавшихся в выписке исследований, свердловские врачи исключали инфекционные болезни, сепсис, коллагенозы, миеломную болезнь, различные локализации злокачественных заболеваний, вирусные болезни. По данным стернальной пункции они написали следующее заключение: «данных за системное заболевание крови нет. Обращает внимание повышенное содержание плазматических клеток». При проведении пробы Зимницкого дневной диурез составил 3,5 л, ночной – 415 мл, колебания удельного веса мочи от 1019 до 1027. в осадке мочи непостоянно следы белка, единичные эритроциты в поле зрения. Общий белок 8,3 г%, А/Г коэффициент 0,76. В выписке стоит диагноз: «хрониосепсис (очаг не выявлен)». К чести свердловских врачей, они сумели составить выписку таким образом, что при её чтении становится ясна вынужденная, сугубо условная формулировка диагноза у фактически непонятного для них больного. Как часто мы затрудняем работу друг другу, ставя вместо честного «не понимаю» совершенно формальные диагнозы, думая лишь о том, чтобы они соответствовали рубрикам номенклатуры заболеваний. Иван Тимофеевич вернулся в Волгоград в сентябре, проведя за год в стационарах больше 10 месяцев. Его по-прежнему беспокоили слабость, постоянная лихорадка со значительными повышениями температуры по вечерам и большими размахами её в течение суток, неопределенные полиартралгии и постоянные головные боли. В дополнение к сведениям, изложенным в выписке, он рассказал, что принимал большие дозы антибиотиков, но без эффекта. За три с половиной месяца там у него два раза появлялись резкие боли в животе, сопровождавшиеся жидким стулом с видимой примесью крови. Эти эпизоды продолжались по два-три дня. Многократные исследования кала на дизентерию были отрицательными. Через три недели после возвращения из Свердловска он поступил в нашу клинику с жалобами на постоянные тупые головные боли, периодически усиливающиеся до резких, слабость и температуру по вечерам. Состояние удовлетворительное. Упитанность средняя. Кожа и слизистые бледноватой окраски. На коже внутренней поверхности правого плеча и предплечья имеются кровоподтеки диаметром около 2 см. Лимфатические железы не пальпируются. Мышечная система развита удовлетворительно. Кости и суставы не изменены. Легкие и сердце без патологии. Пульс 78 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения. АД 110/80. Язык обложен. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. На высоте вдоха определяется безболезненный край печени. Анализы крови Hb Эр. Ц.п. РОЭ Лейк. Э. Пал. Сег. Лим. Мон. Рет. Тромбоц. 17,8 5,5 0,9 50 5900 - 4 61 29 6 24‰ 180 000 16,2 5,4 0,9 43 6500 2 1 51 38 8 Белки плазмы Общий Альбу- Глобу- А/Г Г л о б у л и н ы белок мины лины коэфф. альфа-1 альфа-2 бета- гамма- 9,03 г% 46,2% 53,8% 0,86 4,5% 11,9% 15,5% 21,9% Анализы мочи без отклонений от нормы. Остаточный азот 24 мг%. Холестерин 127 мг%, общие липопротеиды 1280 мг%, альфа- 720 мг%, бета- 560 мг%. Билирубин 0,2 мг%, сулемовая проба 1,99 мл. Консультации окулиста, ЛОР-врача, стоматолога, невропатолога, уролога – отклонений от нормы нет. На протяжении всех 35 дней пребывания в клинике температура была весьма монотонной: по утрам 36,0-36,4°, по вечерам 37,4-37,6°. Состояние оставалось удовлетворительным. Интересно, что в дневниках совсем не фигурировали жалобы на головные боли. Периодически он жаловался на боли в нижней половине живота, там же определялась нерезкая болезненность. По мнению больного она локализовалась в мышцах передней брюшной стенки. В отдельные дни бывали боли в разных местах грудной клетки, в пояснице – тупые, неинтенсивные, продолжающиеся около часа и проходящие самостоятельно. В связи с отсутствием диагноза думали о многих заболеваниях. Тщательно исключали висцеральную форму лимфогранулематоза. Лихорадка носила совершенно своеобразный характер. Она почти не сопровождалась интоксикацией, больной её не ощущал. Слабость была выражена незначительно, потливости не было, аппетит сохранялся. Складывалось впечатление, что лихорадка действовала скорее на психику, чем на соматику; она удивляла, настораживала больного, но не обременяла физически. Он мог с ней работать, вести обычный образ жизни, если бы не понимание того, что так быть не должно и не реакция окружающих, в том числе медиков. Возникавшие предположения о злокачественном новообразовании с каждым месяцем становились все менее убедительными. Не говоря уже об отрицательных результатах настойчивых поисков, за такой срок уже можно было ожидать появления стойкой локальной симптоматики. Мы знаем ряд локализаций рака, которые впервые могут проявлять себя лихорадкой, но это «маска» начального периода, она не может держаться больше года. Повторное изучение периферической крови и стернального пунктата, отсутствие лимфоаденопатии и спленомегалии свидетельствовали против ретикулеза. Увеличенное содержание белка в крови, диспротеинемия, гиперглобулинемия, какие-то неопределенные боли в костях до появления лихорадки – все это требовало исключить парапротеиновый ретикулез. Но при электрофореграфии на бумаге белков плазмы парапротеины выявлены не были, плазмоцитоза костного мозга, дефектов в плоских костях при рентгенографии, изменений в моче тоже не было. Последовательно были откинуты возможности сепсиса, узелкового периартериита. Вернулись к мысли о туберкулезном мезадените, повели массивный курс специфической терапии и ничего не получили. Он был выписан, через полтора месяца поступил снова, опять обследования, попытки лечения. Через 38 дней выписался по собственному желанию и приступил к работе. Он вернулся в клинику через 8 месяцев. Головные боли стали интенсивнее, лихорадка сохранялась, за последние четыре месяца он похудел на 10 кг. При обследовании было отмечено небольшое увеличение печени, уплотненный и безболезненный край её теперь выступал на 2 см. Сулемовая проба повторно составила 1,5 мл. РОЭ 52 мм в час. Белковые фракции Общий Альбу- А/Г Г л о б у л и н ы белок мины коэфф. альфа- бета- гамма 8,74 г% 42% 0,72 13% 15% 30% - Впервые за все время болезни стали выявляться повышения АД, цифры колебались от 130/80 до 150/100. Был снова проведен курс антибиотиков и опять безрезультатно. Через три недели выписался и уехал к родственникам в Сибирь. Там состояние Ивана Тимофеевича значительно улучшилось. Он пил настой каких-то трав и прополиса. Слабость уменьшилась, прошли головные боли, снизилась температура до 37,3-37,5°. Заметно улучшился аппетит. Больной прибавил в весе, начал совершать прогулки пешком, ездил на мотоцикле, косил сено. Это улучшение продолжалось около 5 месяцев, но потом он упал с мотоцикла, получил сильный ушиб (сознания не терял), и с этого времени состояние резко ухудшилось. Вновь появилась слабость, температура стала повышаться до 38-39°, возобновились головные боли, пропал аппетит. Настои трав и прополиса уже не помогали. Иван Тимофеевич вернулся в Волгоград и поступил в больницу как раз через год после последней госпитализации. Самочувствие стало значительно хуже. Температура постоянно держалась на уровне 37,8-38,5°, повышаясь по вечерам до 39°. Беспокоила резкая слабость, из-за которой не мог вставать с постели, отсутствие аппетита, схваткообразные резкие боли в животе, иногда с кратковременными потери сознания и частый жидкий стул до 10-15 раз в сутки. Каловые массы были обильными, зловонными, жидкими, зеленоватого цвета. Состояние было тяжелым: бледность, одышка до 25-28 в минуту, пульс 96-100 в минуту, АД от 100/70 до 80/40. язык сухой, обложен белым налетом. Живот несколько вздут, мягкий, болезненный по ходу кишечника. Больной выпивал за сутки по 2-2,5 литра жидкости, суточный диурез составлял всего 300-350 мл. В крови отклонений от нормы не было, только РОЭ увеличилась до 61 мм в час. Уровень протеинурии вырос до 33‰ , в осадке единичные эритроциты и по 8-10 гиалиновых цилиндров. Белок плазмы 5,83 г%, А/Г коэффициент 0,37, гамма-глобулины 39%. Начата была комплексная терапия кортикостероидами, антибиотиками, белковыми гидролизатами, плазмой. Температура через сутки снизилась до нормы, стул стал более редким до 3-4 раз в сутки. В кале была только непереваренная пища со слизью и периодически с кровью. Однако состояние продолжало ухудшаться. Нарастали бледность и слабость, появились отеки на туловище, начала увеличиваться печень. Боли в животе продолжали усиливаться. Через месяц после поступления состояние резко ухудшилось, рвота кофейной гущей, мелена. Выраженная адинамия, одышка 26-36 в минуту, АД 80/40, пульс 120 в минуту, слабого наполнения и напряжения. Язык сухой, обложен грязно-белым налетом. Живот резко вздут, болезненный во всех отделах, резкая болезненность. Приглашенные хирурги предположили тромбоз мезентериальных артерий, но состояние больного расценили, как неоперабельное. Общий Альбу- А/Г Г л о б у л и н ы белок мины коэфф. альфа- бета- гамма- 4,09 г% 19% 0,23 15% 22% 44% В последующие дни появилась постоянная икота, симптомы раздражения брюшины. Меня пригласили на консультацию в первые дни 1973 года, за сутки до смерти больного. От начала заболевания, если считать за таковое август 1969 года, прошли два с половиной года. Диагноз амилоидоза почек не вызывал сомнений. Клиническая картина была классической, хотя гиперхолестеринемия и отсутствовала. В отношении кишечника мнения разделились: я считал их проявлениями амилоидоза кишечника, осложненного перитонитом, лечащие врачи предполагали неспецифический язвенный колит. Мне казалось, что амилоидоз явился осложнением какого-то длительного заболевания. Но какого? Поскольку длительные и многократные поиски инфекции не увенчались успехом, я склонялся к мнению о коллагенозе. Что же оказалось на секции? Выраженный амилоидоз почек, печени, селезенки, кишечника. При микроскопии в почках: отложения амилоида в клубочках и сосудах. Массивные отложения амиоида между петлями капилляров со сдавлением приводящих сосудов. В селезенке: отложение гомогенных масс амилоида с редукцией лимфоидной ткани. В печени: отложения амилоида под эндотелием внутридольковых капилляров. Атрофия и исчезновение печеночных клеток. В надпочечниках: амилоидох коры, за исключением клубочкового слоя. Толстый кишечник: слизистая исчезла на 4/5 своей толщины. В остатках слизистой амилоид под эндотелием капилляров. Распространенный десквативно-катарральный колит. Патологоанатомический диагноз: диффузный амилоидоз с преимущественным поражением почек и толстого кишечника. Начинающийся перитонит. Таким образом, причину амилоидоза, которую мы так мучительно старались понять на последнем этапе болезни, не удалось выявить и после смерти. Известно, что кроме более частого вторичного амилоидоза, который развивается как осложнение различных хронических инфекций, коллагенозов, новообразований и некоторых форм ретикулеза, иногда встречается и более редкая форма первичного амилоидоза. Он назван первичным именно потому, что развитию амилоидоза не предшествуют другие заболевания. Выраженная клиническая картина амилоидоза почек и кишечника появилась у нашего больного примерно за три-четыре месяца до смерти. Следы белка в моче появились почти за год до этого. Если считать, что общая длительность болезни с августа 1969 года до января 1973 года составила 41 месяц, то следует признать отсутствие клинических признаков поражения почек и кишечника на протяжении большей части заболевания. Какая же болезнь, протекавшая без четкой локальной симптоматики и не оставившая следов после смерти, имелась у нашего больного на протяжении почти трех лет? Основным и наиболее стойким её признаком была лихорадка. Она сопровождалась и резко ускоренной РОЭ. Впервые произведенное на восьмом месяце болезни исследование белков крови выявило гиперпротеинемию (общий белок до 9,79 г%) диспротеинемию с гиперглобулинемией, которая носила не только относительный (67%), но и абсолютный (6,55 г%) характер и гипергаммаглобулинемию (43%). В дальнейшем течении болезни гиперпротеинемия исчезла, но диспротеинемия, подобно лихорадке, носила очень стойкий характер. Вторым, и может быть ключевым синдромом, были приступообразные боли в животе. Они появлялись в самом начале болезни одновременно с лихорадкой и периодически повторялись на протяжении первых 17 месяцев. Эти приступы схваткообразных болей появлялись без видимой причины, сопровождались особенно высокими подъемами температуры. На высоте болей неоднократно наступали кратковременные потери сознания. Затем присоединялся понос и болевой приступ прекращался. Со временем у больного сложилось впечатление, что все применявшиеся во время приступа меры не оказывали эффекта, приступы заканчивались, как и начинались, сами по себе. Сочетание приступов абдоминалгии, которое через несколько лет привело к выраженному амилоидозу внутренних органов заставляет подумать об одной своеобразной форме первичного амилоидоза, о так называемой периодической болезни. Своеобразие амилоидоза, присущее этой болезни, характеризуется периретикулярным типом отложения амилоидных масс. Наиболее характерной морфологической особенностью является поражение мелких сосудов за счет отложения амилоида в интиме сосудов. Из органов наиболее часто поражаются почки, селезенка, печень, кишечник и надпочечники. Все эти особенности имеют далеко идущее сходство с данными патологоанатомического исследования в нашем случае. По современным данным в основе периодической болезни лежат генетически обусловленные нарушения в синтезе некоторых ферментов, имеющих отношение к белковому обмену. Врожденный характер этих нарушений метаболизма подтверждается частым наличием аналогичных заболеваний у родственников больных. При этом иногда заболевание начинается с атак периодической болезни, а признаки амилоидоза появляются позже. В других случаях первым проявлением болезни является именно амилоидоз, а периодические атаки, абдоминальные, торакальные, лихорадочные или суставные присоединяются позже. В некоторых случаях болезнь проявляется только периодическими атаками без амилоидоза или, наоборот, симптомами амилоидоза без приступов. Однако на пути атрибуции разбираемого заболевания как периодической болезни, имеется ряд трудностей. Отсутствие указаний на аналогичные заболевания в семье больного не противоречит предполагаемому диагнозу. Периодическая болезнь передается по аутосомно-рецессивному типу со сравнительно поздним проявлением. Она чаще встречается у мужчин. Возраст больных, как правило, не превышает 40 лет. В мнографии О.М. Виноградовой «Периодическая болезнь» приведен ряд сводок, обобщив которые можно установить, что начало периодической болезни после 41 года отмечено лишь у 5 из 869 больных. Иначе говоря, более 99% заболевает в возрасте до 40 лет. Таким образом, и пол и возраст нашего больного типичны для периодической болезни. Первая трудность заключается в том, что Иван Тимофеевич по национальности был русским. А периодическая болезнь относится к заболеваниям с выраженным этническим характером распространения. Не случайно, одним из синонимов её названия является «средиземноморская лихорадка». Наиболее часто эта болезнь встречается у арабов, евреев, армян, у представителей других национальностей – весьма редко. Интересно, что среди 150 наблюдений Виноградовой не было ни одного русского. В моем домашнем архиве хранятся записи об одном больном – молодом мужчине, русском, которому я 11 лет назад поставил этот диагноз. Ему было 32 года, на протяжении последних 8 лет регулярно, примерно раз в месяц, у него появлялись приступы резких болей в животе, которые сопровождались вздутием и подъемами температуры до 38-39°. Приступы продолжались 1-2 дня и проходили самостоятельно. Вне приступов он чувствовал себя совершенно здоровым. Больному был проведен двухнедельный курс гепарина по 40 тысяч единиц в сутки (в литературе описан такой способ лечения). Приступы прекратились после одного такого курса и с тех пор не возобновлялись. Вот уже 11 лет он считает себя здоровым. Что это: случайное совпадение или эффект гепарина? Длительная ремиссия или выздоровление? Будущее покажет. Но как часто не показывает, исчезают из поля зрения больные или исчезаем мы сами, теряются интереснейшие наблюдения, необычные факты, каждый из которых так убедительно убедительно свидетельствует об ограниченности наших сегодняшних познаний в медицине. К сожалению, редколлегии журналов публикуют только понятную или кажущуюся такой казуистику. Вторая трудность – характер лихорадки. Больной проводил в стационарах по много месяцев. Мы имели возможность пересмотреть метры графиков его температурных кривых – периодичности лихорадки не было, она была постоянной. Имевшиеся подъемы и спады не имели никакой закономерности, не укладывались ни в какую систему. 40 месяцев лихорадки! Заболевание носило непрерывно прогрессирующий характер. Если это действительно периодическая болезнь, то по отношению к одному из ведущих симптомов – лихорадке - она была лишена типичнейшей своей особенности – периодичности. Периодическая болезнь без периодичности. Третья особенность – отсутствие гиперхолестеринемии, которая так характерна для нефоротических синдромов вообще, и особенно при периодической болезни. Повторные определения холестерина давали сравнительно низкие величины: от 127 до 142 мг%, тогда как обычно у таких больных отмечают 400 – 600 и даже 800 мг%. Может быть этот уровень связан с выраженным поражением кишечника с резким снижением функции всасывания. Приведенные цифры холестерина относились к тому периоду когда у больного был понос, частота опорожнения кишечника достигала 10-15 раз в сутки, каловые массы были водянисты и обильны. Своеобразной чертой абдоминальных кризов были кратковременные приступы потери сознания, развивавшиеся на высоте болевого синдрома. Этот синдром не характерен для периодической болезни. Хотя в одной из работ, посвященных первичному амилоидозу (Клиническая медицина 1963, 10,133-36) упоминается о больном, у которого приступы болей в животе протекали с кратковременной, на 2-3 секунды, потерей сознания. Необходимо упомянуть и об еще одном аспекте разбираемой истории. Дело в том, что кроме периодической болезни, описан ряд других форм первичного, генетически обусловленного амилоидоза. Число этих форм продолжает увеличиваться, хотя нет уверенности в их большом и принципиальном отличии друг от друга. Морфологически среди них встречаются и периколлагеновый и периретикулярный типы отложения амилоидоза. Важно отметить, что и при этих формах первичного амилоидоза встречаются периодические атаки в виде приступов лихорадки, аллергических высыпаний или отеков. Нескольких таких больных из одной русской семьи описала О.М. Виноградова (Тер. Архив 1969, 2, 105-12). С позиции диагностики у нашего больного в этом описании подкупают два обстоятельства: национальность больных и характер диспротеинемии. В семье, описанной Виноградовой, у больных, как и у нашего отмечалась гипергаммаглобулинемия, тогда как для периодической болезни считается более характерной гиперальфа-2-глобулинемия. Описаний такой длительной постоянной лихорадки мы не нашли ни при каких формах первичного амилоидоза. У нас нет возможности предпочесть один вариант другому. Может быть это наблюдение пополнит число вариантов первичного амилоидоза за счет формы с длительной постоянной лихорадкой.